Antialérgico 59

+

Fácil de utilizar las patentes de Búsqueda y Directorio de Abogados de Patentes Esta patente puede ser para venta o alquiler. Contáctenos Esta es su patente? Es éste Patente Ahora. Examinador Principal: Página; Thurman K. Auxiliar examinador: Lanza; James M. Fiscal, Agente o Firma: Frishauf, Holtz, Goodman & Woodward Reclamaciones Lo que pretendemos es: 1. Una solución oftálmica antialérgica que comprende una sal de potasio de un compuesto de la fórmula (I) ## STR4 ## en una concentración de 0,01 a 1% y al menos un tampón seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno fosfato disódico, sodio dihidrógeno fosfato, ácido bórico y borato de sodio, ya sea solo o en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 2. Una solución oftálmica antialérgica que comprende una sal de potasio de un compuesto de la fórmula (I) ## ## STR5 hidrógeno fosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que las concentraciones de la sal de potasio de el compuesto de la fórmula (I), el hidrógeno fosfato disódico y el fosfato dihidrógeno de sodio son de 0,01 a 1%, 0,1 a 2% y 0,002 a 1%, respectivamente. 3. Una solución oftálmica antialérgica que comprende una sal de potasio de un compuesto de la fórmula (I) ## ## STR6 hidrógeno fosfato disódico, fosfato diácido de potasio y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que las concentraciones de la sal de potasio de el compuesto de la fórmula (I), el hidrógeno fosfato disódico, y el fosfato dihidrógeno de potasio son 0,01 a 1%, 0,1 a 1% y 0,002 a 0,7%, respectivamente. 4. Una solución oftálmica antialérgica que comprende una sal de potasio de un compuesto de la fórmula (I) ## ## STR7 ácido bórico, borato de sodio y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que las concentraciones de la sal de potasio del compuesto de la fórmula (I), el ácido bórico y el borato de sodio son de 0,01 a 1%, 0,3 a 2% y de 0,3 a 1%, respectivamente. 5. Una solución oftálmica antialérgica que comprende una sal de potasio de un compuesto de la fórmula (I) ## ## STR8 ácido bórico, monoetanolamina y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que las concentraciones de la sal de potasio del compuesto de la fórmula (I), el ácido bórico y la monoetanolamina son 0,01 a 1%, 0,3 a 2% y de 0,1 a 1%, respectivamente. 6. La solución oftálmica antialérgico según la reivindicación 1, en el que la solución está en una forma de dosificación y la forma de dosificación comprende gotas acuosas estériles. 7. Una solución oftálmica antialérgica preparada por disolución de una sal de potasio del compuesto de fórmula (I) ## STR9 ## para proporcionar dicha sal en una concentración de 0,01 a 1%, en agua estéril que contiene hidrógeno fosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio fosfato y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que las concentraciones de fosfato de hidrógeno disódico y el fosfato dihidrógeno de sodio son de 0,1 a 2% y 0,002 a 1%, respectivamente. 8. Una solución oftálmica antialérgica preparada por disolución de una sal de potasio del compuesto de la fórmula (I) ## STR10 ## para proporcionar dicha sal en una concentración de 0,01 a 1%, en agua estéril que contiene fosfato disódico de hidrógeno, potasio dihidrógeno fosfato y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que las concentraciones de fosfato de hidrógeno disódico y el fosfato dihidrógeno de potasio son de 0,1 a 1% y 0,002-0,7%, respectivamente. 9. Una solución oftálmica antialérgica preparada por disolución de una sal de potasio del compuesto de la fórmula (I), ## STR11 ## para proporcionar la sal en una concentración de 0,1 a 1%, en agua estéril que contiene ácido bórico, borato de sodio y excipientes opcionalmente uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en la que las concentraciones de ácido bórico y borato de sodio son de 0,3 a 2% y de 0,3 a 1%, respectivamente. 10. Una solución oftálmica antialérgica preparada por disolución de una sal de potasio del compuesto de la fórmula (I) ## STR12 ## para proporcionar dicha sal en una concentración de 0,01 a 1%, en un agua estéril que contiene ácido bórico, monoetanolamina y excipientes opcionalmente uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en los que las concentraciones del ácido bórico y la monoetanolamina son de 0,3 a 2% y de 0,1 a 1%, respectivamente. 11. Un método de tratamiento de enfermedades oculares alérgicas, que comprende administrar a un paciente la solución oftálmica antialérgico según la reivindicación 1 en una cantidad eficaz para tratar una enfermedad ocular alérgica. 12. El método según la reivindicación 11, en el que la solución se administra por vía tópica en el ojo del paciente en una forma de dosificación y la forma de dosificación comprende gotas para los ojos acuosa estéril. 13. Un método de tratamiento de enfermedades oculares alérgicas, que comprende administrar a un paciente la solución oftálmica antialérgico según la reivindicación 2 en una cantidad eficaz para tratar una enfermedad ocular alérgica. 14. Un método de tratamiento de enfermedades oculares alérgicas, que comprende administrar a un paciente la solución oftálmica antialérgico según la reivindicación 3 en una cantidad eficaz para tratar una enfermedad ocular alérgica. 15. Un método de tratamiento de enfermedades oculares alérgicas, que comprende administrar a un paciente la solución oftálmica antialérgico según la reivindicación 4 en una cantidad eficaz para tratar una enfermedad ocular alérgica. 16. Un método de tratamiento de enfermedades oculares alérgicas, que comprende administrar a un paciente la solución oftálmica antialérgico según la reivindicación 5 en una cantidad eficaz para tratar una enfermedad ocular alérgica. 17. La solución oftálmica antialérgico según la reivindicación 1, en el que la concentración de la sal de potasio del compuesto de la fórmula (I) es de aproximadamente 0,1 a 1%. 18. La solución oftálmica antialérgico según la reivindicación 2, en el que la concentración de la sal de potasio del compuesto de la fórmula (I) es de aproximadamente 0,1 a 1%. 19. La solución oftálmica antialérgico según la reivindicación 3, en el que la concentración de la sal de potasio del compuesto de la fórmula (I) es de aproximadamente 0,1 a 1%. 20. La solución oftálmica antialérgico según la reivindicación 4, en el que la concentración de la sal de potasio del compuesto de la fórmula (I) es de aproximadamente 0,1 a 1%. 21. La solución oftálmica antialérgico según la reivindicación 5, en el que la concentración de la sal de potasio del compuesto de la fórmula (I) es de aproximadamente 0,1 a 1%. 22. Un método de tratamiento de una enfermedad ocular alérgica que comprende administrar tópicamente a un paciente la solución oftálmica antialérgico según la reivindicación 17 en una cantidad eficaz para tratar una enfermedad ocular alérgica. Descripción CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención ofrece oftálmicos que son útiles para el tratamiento de enfermedades oculares alérgicas tales como conjuntivitis alérgica. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Publicación de patente japonesa (Publicación No. Sho 60-50197) describe que el compuesto de la fórmula [I] y sus sales (en lo sucesivo denominado como el compuesto [I]) son fármacos anti-alérgicas excelentes. ## ## STR2 Sin embargo, la aplicación oftálmica del compuesto [I] no se ha estudiado, por lo que, es necesario examinar los métodos de preparación de formulaciones oftálmicas y estudiar el efecto sobre las enfermedades oculares alérgicas. Como resultado de nuestros estudios precisos sobre los métodos de preparación de formulaciones oftálmicas y el efecto sobre las enfermedades oculares alérgicas, se encontró que el compuesto [I] tiene un efecto anti-alérgica excelente en los ojos y tiene una posibilidad de ser aplicada a oftálmicos irritativos estables y bajos . Descripción de la invención Esta invención se refiere a la oftálmicos anti-alérgica que contiene el compuesto de la fórmula [I] o sales de los mismos (en lo sucesivo denominado como el compuesto [I]) como un ingrediente principal. ## ## Str3 Ejemplos de las sales del compuesto [I] son ​​sales de metales tales como potasio, sodio, calcio y magnesio y sales de aminas orgánicas. El compuesto [I] ya se sabe que tiene un efecto anti-alérgica excelente Sin embargo, la aplicación de oftalmología y su efecto sobre las enfermedades oculares alérgicas no se han conocido. enfermedades tópicas tales como enfermedades de los ojos son tratados de manera eficiente mediante la aplicación tópica de un fármaco y es necesario estudiar una aplicación tópica de fármaco oral a oftálmicos Especialmente, la sal de potasio del compuesto [I], que es 9-metil-3- (1H-tetrazol-5-il) 4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona sal de potasio (en adelante denominado como compuesto a), es un fármaco antialérgico excelente, así que estudió principalmente una aplicación de la sal de potasio para oftálmicos. Los factores importantes para oftálmicos no son sólo para tener una excelente eficacia, pero también baja irritación porque oftálmicos se administran directamente en el ojo, que es un órgano altamente sensible. En particular, los pacientes con enfermedades alérgicas se quejan de un fuerte dolor en el ojo, se desean oftálmicos por lo menos irritantes para el tratamiento de estos pacientes Como el resultado del experimento usando gotas para los ojos del compuesto A como uno de los ejemplos, los detalles de los cuales se describen posteriormente en el artículo de la prueba de irritación, se encontró que las gotas para los ojos causan poca irritación de los ojos y las oftálmicos de esta invención se así aplicable a oftálmicos anti-alérgicas. Además, en el caso de gotas para los ojos, se requiere estabilidad en solución, que es diferente de un fármaco oral, porque los ingredientes deben disolverse. Se examinó la estabilidad de las gotas para los ojos de compuesto A. Como resultado de una prueba de conservación durante 6 meses en la condición en 40.degree. C. y 75% de humedad relativa, no se observó un cambio notable y las gotas para los ojos demostró tener una buena estabilidad. Estas propiedades no se puede suponer a partir de las propiedades de las preparaciones orales y se puede encontrar sólo en el estudio de aplicación a oftálmicos. Se examinó la eficacia de oftalmología, que es la propiedad más importante, y se encontró que el compuesto A mostró un fuerte efecto anti-alérgica por aplicación tópica, cuyos detalles y que se describen más adelante en la divulgación de la prueba farmacológica usando gotas para los ojos de Compuesto A, y las oftálmicos de esta invención eran muy útiles para el tratamiento de las enfermedades oculares alérgicas, tales como conjuntivitis alérgica. Además, la aplicación de una sustancia médica a gotas para los ojos, la solubilidad de la sustancia es un factor importante. Si una sustancia es fácilmente soluble en agua, cualquier consideración particular no es necesario. Pero, si una sustancia médica es difícilmente soluble en agua, o si una sustancia, una vez disuelto en agua, se cristaliza fácilmente mientras que el almacenamiento, se requieren muchos tipos de estudios para formular dicha sustancia en gotas para los ojos. Compuesto A, que es un fármaco anti-alérgica excelente, es una sustancia soluble en agua, pero, precipita fácilmente en forma de cristales después de su disolución en agua. Por lo tanto, tal problema sobre soluability tiene que ser resuelto para formular el Compuesto A en gotas para los ojos. Un método que utiliza un solubilizante tal como alcohol de polivinilo se considera primero. Sin embargo, el problema antes mencionado no puede resolverse y se requiere otra idea. Además, en el caso de gotas para los ojos, cuando se eleva una concentración de potasio, existe el temor de causar daño a la córnea. Por lo tanto, se requiere una consideración especial para aplicar esas sustancias para oftálmicos. Cuando la frecuencia de la dosis no es alto, la concentración de potasio no es un problema importante. Pero, cuando se requiere la administración continua de los oftálmicos para el tratamiento de enfermedades de los ojos, es importante para disminuir la concentración de potasio. Como resultado de nuestros estudios intensivos para resolver tales problemas, se encontró que los problemas se pueden resolver de inmediato mediante el uso de un tampón de fosfato de sodio o tampón de borato. Se encontró que gotas para los ojos especialmente superiores podrían prepararse mediante el uso de una combinación de hidrógeno fosfato disódico y el fosfato dihidrógeno de sodio, hidrógeno fosfato disódico y dihidrógeno fosfato de potasio, ácido bórico y borato de sodio o ácido bórico y monoetanolamina. La cantidad de combinación y proporción de la memoria intermedia depende de la concentración del Compuesto A, sin embargo, cuando la concentración del Compuesto A es 0,01 a 1%, los siguientes son combinaciones preferibles. Fosfato disódico de hidrógeno y fosfato dihidrógeno de sodio son 0,1 a 2% y 0,002 a 1%, respectivamente, hidrógeno fosfato disódico y dihidrógeno fosfato de potasio son 0,1-1% y 0,002 a 0,7%, respectivamente. El ácido bórico y borato de sodio son 0,3-2% y 0,3-1%, respectivamente. El ácido bórico y monoetanolamina son 0,3-2% y 0,1-1%, respectivamente. Nos explicó gotas para los ojos del Compuesto A en detalle. Sin embargo, esta invención no debe limitarse a gotas para los ojos, pero debe incluir todas las formas de dosificación tales como suspensiones y pomadas oculares que se pueden administrar por vía tópica. Los oftálmicos se pueden preparar mediante la combinación de aditivos requeridos de acuerdo con las formas de dosificación. Ejemplos de aditivos por lo general combinados en oftálmicos son agentes de tonicidad tales como cloruro sódico, cloruro de potasio y glicerina concentrada, estabilizantes tales como sulfito de sodio y edetato disódico, conservantes tales como cloruro de benzalconio, tensioactivos tales como polisorbato 80 y polioxietileno aceite de ricino hidrogenado, agentes de ajuste del pH tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y ácido y ungüento para los ojos bases clorhídrico tales como vaselina y parafina líquida. La concentración de compuesto [I] en oftálmicos se puede definir en el intervalo de la dosis efectiva, pero preferiblemente 0,01 a 1%. El valor pH de las oftálmicos de esta invención se puede ajustar de acuerdo con el rango aceptable en oftálmicos, pero en gotas para los ojos de Compuesto A, el pH es preferiblemente 7-9. El método de preparación típico de las oftálmicos de esta invención es que el compuesto [I] se añade a agua purificada estéril o una base ungüento para los ojos y se formula mediante la adición de un agente de tonicidad, agente tampón, estabilizador, conservantes, tensioactivo, agente de ajuste de pH, etc. Mejor modo para realizar la invención ______________________________________ Compuesto A 0,3 g de fosfato monosódico 0,01 g de fosfato de hidrógeno disódico 0,35 g de glicerina concentrada 2,0 g cloruro de benzalconio 0,005 g agua purificada estéril c. s. en total 100 ml ______________________________________ De sodio dihidrógeno fosfato, hidrógeno fosfato de disodio, glicerina concentrada y cloruro de benzalconio se disuelven en 80 ml de agua purificada estéril y entonces el compuesto A se añadió a la solución. Después de disolver el compuesto A, se añadió agua purificada estéril para ajustar el volumen total a 100 ml. Gotas para los ojos de la formulación B-E se prepararon mediante un método similar que en el Ejemplo 1. ______________________________________ Compuesto A 0,05 g de dihidrogenofosfato de sodio 0,04 g de fosfato de hidrógeno disódico 1,4 g cloruro de potasio 0,7 g cloruro de benzalconio 0,005 g Agua purificada c. s. estéril en total 100 ml ______________________________________ ______________________________________ Compuesto A 1,0 g de ácido bórico 1,8 g de monoetanolamina 0,6 g de sulfito de sodio 0,2 g Cloruro de benzalconio 0,005 g Agua purificada c. s. estériles en total 100 ml ______________________________________ ______________________________________ Compuesto A 0,01 g de ácido bórico 0,81 g de borato de sodio 0,67 g de cloruro de potasio 0,24 g cloruro de benzalconio 0,005 g agua purificada estéril c. s. en total 100 ml ______________________________________ ______________________________________ Compuesto A 0,1 g de fosfato monosódico 0,008 g de fosfato de hidrógeno disódico 0,32 g de glicerina concentrada 1,8 g cloruro de benzalconio 0,005 g agua purificada estéril c. s. en total 100 ml ______________________________________ ______________________________________ Compuesto A 0,5 g de ácido bórico 0,7 g Cloruro de sodio 0,13 g Cloruro de benzalconio 0,005 g hidróxido de potasio c. s. c. s. agua purificada estéril en total 100 ml ______________________________________ ácido, cloruro de sodio y cloruro de benzalconio bórico se disolvieron en 80 ml de agua purificada estéril. El compuesto A se añadió a la solución, el pH se ajustó a 8,5 con hidróxido de potasio y agua purificada estéril se añadió a la solución para ajustar el volumen total a 100 ml Gotas para los ojos de las formulaciones G-I se prepararon por un método similar que en el Ejemplo 2. ______________________________________ compuesto A 0,01 g de fosfato de dihidrógeno de sodio 0,73 g de fosfato de hidrógeno disódico 0,71 g Cloruro de benzalconio 0,005 g de cloruro de potasio 0,21 g hidróxido de potasio c. s. c. s. agua purificada estéril en total 100 ml ______________________________________ ______________________________________ compuesto A 0,01 g de fosfato de dihidrógeno de potasio 0,6 g de fosfato de hidrógeno disódico 0,3 g Cloruro de benzalconio 0,01 g Cloruro de potasio 0,5 g hidróxido de sodio c. s. c. s. agua purificada estéril en total 100 ml ______________________________________ ______________________________________ Compuesto A 1,0 g de fosfato monosódico 0,3 g de fosfato de hidrógeno disódico 0,15 g de glicerina concentrada 1,4 g Cloruro de benzalconio 0,005 g en cantidad suficiente hidróxido de potasio c. s. agua purificada estéril en total 100 ml ______________________________________ El efecto de inhibición de una reacción anafiláctica se mide generalmente como una indicación para examinar una eficacia en enfermedades alérgicas. Se examinó el efecto de inhibición de una reacción anafiláctica de oftálmicos de esta invención, utilizando un modelo de la conjuntiva de la rata en el que se indujo una reacción anafiláctica cutánea pasiva. cromoglicato de sodio, que se ha aplicado a oftálmicos anti-alérgicas, se utilizó como un fármaco comparativo. De acuerdo con el método de ISO et. Alabama. (Ophthalmic Res. 12, 9 (1980)), se examinaron los efectos de inhibición de los compuestos de ensayo sobre la alergia de la conjuntiva rata, utilizando cuatro veces antisuero diluido (PCA titulación 1:32) preparadas por el método de Mota (Life Sci. 12, 917 ( 1963)). Diez l de gotas para los ojos, que se preparó disolviendo el compuesto de ensayo en solución salina y pH 7,5 ajustado fue cayeron 5 y 15 minutos antes de la estimulación de antígeno. ______________________________________ Efecto de inhibición de la concentración de compuesto de ensayo anafiláctico (%) reacción (%) ______________________________________ Compuesto A 0,01 55,5 0,1 88,5 Compuesto A Compuesto A 1.0 94.8 1.0 9.5 cromoglicato sódico ______________________________________ El porcentaje de inhibición de la reacción anafiláctica de las gotas oculares de la presente invención es, incluso si la concentración del compuesto A es bajo, tal como 0,01%, más del 50%. En el caso de las gotas oculares que contienen 1,0% de Compuesto A, el porcentaje de inhibición era más de 90%. El efecto anti-alérgica del Compuesto A mediante la aplicación tópica es superior a la de cromoglicato de sodio. Los resultados demuestran la utilidad de los oftálmicos de esta invención. La medición de la tasa de parpadear y prueba Draze usando un conejo se aplica generalmente como el indicador para examinar la irritación ocular causada por oftálmicos. Se examinó la irritación, la comparación de las oftálmicos de esta invención con su vehículo. Como uno de los ejemplos, el resultado usando los oftálmicos de la formulación I en el Ejemplo 2 se muestra a continuación. Cada velocidad intermitente de un minuto después de una sola aplicación gota de las gotas para los ojos de la formulación I o una gota de su vehículo es baja, tal como 0,8 veces (valor de 5 conejos media), y la irritación por el que el medicamento no fue reconocido. Después de 10 veces aplicaciones de las gotas para los ojos de la formulación I o su vehículo, marcamos según el método Draze mejorado (Fukui et. Al. Gendai no Rinsyo 4, 277 (1970)) y no se encontraron daños en ambos casos. Los resultados mostraron que la irritación de los oftálmicos de esta invención era débil. UTILIDAD EN UNA INDUSTRIA Esta invención proporciona bajos oftálmicos irritativos que son útiles para el tratamiento de enfermedades oculares alérgicas tales como conjuntivitis alérgica. Presentar una solicitud de patente Proteja su idea - No permita que otra persona presente en primer lugar. Aprende más. 3 sencillos pasos - Completar el formulario, revisión de la solicitud y archivo. Ver nuestro proceso. Revisión Fiscal - Haga que su aplicación sea revisado por un abogado de patentes. Ver lo que está incluido.