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Efectos de candesartán en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 en los parámetros inflamatorios y su relación con la presión del pulso Abstracto Fondo se reportan los bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB) para proporcionar una protección directa a muchos órganos mediante el control de la inflamación y disminuir el estrés oxidativo en pacientes sin la arteriosclerosis. Este estudio tuvo como objetivo evaluar (1) si un ARA (candesartán) disminuye los valores de los parámetros inflamatorios en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 de larga duración acompañadas de la arteriosclerosis y (2) si hay alguna predictores de los cuales los pacientes recibirían los beneficios de órganos la protección de candesartán. métodos Se administró la terapia candesartan (12 mg diarios) durante 6 meses y evaluamos si hubo una mejora en los parámetros séricos inflamatorios alta adiponectina peso molecular (HMW-ADN), activador de plasminógeno inhibidor-1 (PAI-1), proteína altamente sensible C-reactiva ( Hs-CRP), vascular molécula de adhesión celular-1 (VCAM-1) en suero y orina-8-hydroxydeoxyguanosine (U-8-OHdG). A continuación, analizó la relación entre el grado de disminución de la presión sanguínea y factores inflamatorios y la relación entre la presión del pulso y factores inflamatorios. Por último, se analizaron los factores predictivos en los pacientes que recibieron el beneficio de protección de candesartán. resultados Después de 6 meses de tratamiento, se observaron mejoras significativas a los valores basales en todos los pacientes en HMW-ADN y PAI-1, pero no en la PCR-as, VCAM-1 y T-8-OHdG. Se realizó un análisis de regresión lineal múltiple para determinar qué factores podrían predecir mejor los cambios en HMW-ADN y PAI-1. Los cambios en la presión arterial no fueron predictores significativos de cambios en los factores metabólicos en todos los pacientes. Se encontró que el grupo con la presión del pulso basal de 60 mm Hg había mejorado de PAI-1 valores de HMW-ADN y en comparación con el grupo de referencia con pulso de presión ≥ 60 mmHg. Estos resultados sugieren que la presión del pulso en la línea base puede ser predictivo de los cambios en HMW-ADN y PAI-1. conclusiones Candesartán mejora de los parámetros inflamatorios (HMW-ADN y PAI-1) en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 de larga duración independiente de los cambios de la presión arterial. Los pacientes con presión de pulso de 60 mmHg podrían recibir beneficios de protección por candesartán. el juicio de registro Palabras clave parámetros inflamatorios candesartán bloqueadores de los receptores de la angiotensina diabetes mellitus tipo 2 La presión de pulso Fondo Casi la mitad de los pacientes diabéticos tipo 2 se informó de que la hipertensión durante su vida [1], y la coexistencia de hipertensión arterial y diabetes mellitus aumenta especialmente el riesgo de eventos cardiovasculares. Además, gran parte de este exceso de riesgo es atribuible a la hipertensión coexistente [2]. El tratamiento de la hipertensión en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de corta duración se ha demostrado que reduce los eventos cardiovasculares [3 4]. Por lo tanto, además del control de la glucemia, el tratamiento de la hipertensión es importante en la prevención de eventos cardiovasculares. Por otro lado, de forma inesperada, el estudio ACCORD BP recientemente a cabo en pacientes con diabetes tipo 2 de larga duración (promedio 10 años) mostraron que el estricto control de la presión arterial no logró reducir eventos cardiovasculares [5]. Sin embargo, un examen detallado de ese resultado, que incluye la investigación de los parámetros inflamatorios, no se ha realizado. bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) son considerados como tratamiento de primera línea para los pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 [6. 7]. Además de sus efectos antihipertensivos, los resultados de un ensayo multicéntrico mostró que los BRA tenían un papel en la prevención del desarrollo de la diabetes tipo 2 [8]. Además, los ARA se ha demostrado para proteger muchos órganos mediante el control de la inflamación [9-12] y la disminución de estrés oxidante [13] en pacientes hipertensos sin arteriosclerosis. Sin embargo, hay poca evidencia de que los BRA tienen un efecto positivo en pacientes con arteriosclerosis avanzada, tales como aquellos con diabetes mellitus tipo 2 de larga duración acompañada de hipertensión así como los pacientes en el estudio ACCORD BP. Por otra parte, aumenta la presión del pulso durante el proceso de la arteriosclerosis. Se ha informado de que la presión del pulso no sólo es un predictor de eventos cardiovasculares [14. 15], sino que también es un predictor independiente de diabetes de nueva aparición en pacientes hipertensos de alto riesgo [16]. En este estudio, se administró un ARA (candesartán: Sólo sartan que se puede utilizar para los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica en Japón) a los pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 y evaluado si hubo una mejoría en los siguientes parámetros inflamatorios: alta adiponectina peso molecular (HMW - ADN), inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), C reactiva altamente sensible de proteínas (Hs-CRP), vascular molécula de adhesión celular-1 (VCAM-1) y 8-urinario hydroxydeoxyguanosine (U-8-OHdG) . A continuación, analizó la relación entre el grado de presión sanguínea más baja y los valores para los factores inflamatorios y la relación entre la presión del pulso y la velocidad de la onda del pulso (VOP), que son parámetros de índice de arteriosclerosis. Por último, se analizaron predictores de pacientes que recibirían beneficios de candesartán mediante la protección de sus órganos. métodos Participantes Este fue un estudio prospectivo. Los pacientes fueron objeto de inscripción en los pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 que regularmente asistió a la Escuela de Medicina de la Universidad de Jikei hospital afiliado para el tratamiento. Se incluyó a 56 pacientes (46 varones y 10 mujeres, 25-75 años de edad, con una media de 60) que tenían hipertensión (definida como una presión arterial diastólica [PAD] ≧ 80 mm Hg o presión arterial sistólica [PAS] = q 130 mmHg, 138/79 promedio ) o estaban tomando medicamentos antihipertensivos (Tabla 1). Se excluyeron los pacientes con hipertensión secundaria, igual que los pacientes con insuficiencia hepática se define como aminotransferasa en plasma (o aspartato aminotransferasa) más de 39 mUml (valores normales: 11-39 mUml) y alanina aminotransferasa más de 34 mUml (valores normales: 11-34) mUml o deterioro de la función renal (definida como la concentración de creatinina sérica superior a 1,3 mg por 100 ml (valores normales:. 0,6-1,3 mg por cada 100 ml) Los pacientes con afecciones cardiovasculares inestables (por ejemplo, la clase de la NYHA I-IV insuficiencia cardíaca congestiva o antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) o incidentes cerebrovasculares dentro de los 6 meses de inscripción en el estudio también fueron excluidos. Las mujeres que estaban embarazadas, lactantes o que pueden quedar embarazadas debido a medidas anticonceptivas inadecuadas también fueron excluidos. Los pacientes con contraindicaciones conocidas o intolerancia a candesartán fueron también no incluido en el estudio. datos de referencia sobre los sujetos de estudio F, hembra; M, macho, índice de masa corporal, índice de masa corporal; HbA1c, la hemoglobina glicosilada; FPG, glucosa plasmática en ayunas; LDL-C, la densidad de colesterol de lipoproteínas de baja; C-HDL, lipoproteínas de alta densidad-colesterol; OHA, agente hipoglucemiante oral, * P0.05. Los datos se expresan como medias ± S. D.. o n y%. Los pacientes se administraron 12 mg de candesartán diariamente a la misma hora para una duración de 6 meses. Al comienzo del estudio, si los pacientes estaban tomando un ARB o ACE-I, que el fármaco se sustituyó con 12 mg de candesartán. medicamentos hipoglicemiantes no se modificaron durante este estudio. El protocolo de estudio fue aprobado por el comité de revisión institucional de la Facultad de Medicina de la Universidad de Jikei y llevó a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki y sus modificaciones. Después de una explicación completa del estudio, todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. Evaluación de los participantes Antes de iniciar el estudio, todos los pacientes fueron sometidos a una evaluación inicial de selección que incluyó una historia clínica y un examen físico. Se evaluó a los pacientes en el inicio del estudio para establecer los valores de referencia, a continuación, de nuevo después de la 6ª meses de tratamiento. Los parámetros fueron los siguientes: peso corporal, índice de masa corporal (IMC), PAS, PAD, VOP, HbA1c, glucosa plasmática en ayunas (FPG), HMW-ADN, PAI-1, PCR-as, VCAM-1 y T-8- OHdG. Para evaluar la tolerabilidad de candesartán, se registraron todos los eventos adversos. Todos los parámetros plasmáticos se midieron después de 12 horas de ayuno. En todos los casos, se tomaron muestras de sangre venosa entre 800 y 900 h. Se utilizó plasma obtenido por la adición de Na2-EDTA (1mgml_1) y se centrifugó a 3000 g durante 15 min a 4 ° C. Todas las mediciones se realizaron en un laboratorio central. El IMC se calcula como el peso (kg) dividido por el cuadrado de la altura (m). Altura y peso se determinaron utilizando una escala estándar (SISTEMA 502, TANITA, Tokio, Japón). mediciones VOP de la aorta utilizando la carótida derecha y la arteria femoral derecha se llevaron a cabo con el paciente en posición supina después de descansar por lo menos 5 minutos. Un sistema VS-1500A Vasera (Fukuda Denshi, Tokio, Japón) dispositivo fue utilizado en cada sitio. Todo el personal fueron capacitados y certificados para tomar mediciones de la presión arterial del brazo derecho con un esfigmomanómetro aneroide Tyco usando estándares de la American Heart Association y para realizar las mediciones VOP de la aorta. mediciones de presión arterial se obtuvieron de brazo derecho de los pacientes mientras estaban en una posición sentada, con un esfigmomanómetro estándar (ADVANCE BP-203RVIIIC / D, OMRON colin, Tokio, Japón) (Korotkoff I y V) con un manguito de tamaño apropiado. Por otra parte, el mismo investigador midió la presión arterial de los pacientes en cada visita, siempre por la mañana y después de que el paciente había descansado durante al menos 10 minutos en una habitación tranquila. Tres lecturas de presión arterial sucesivos se obtuvieron a intervalos de 1 min, y se calculó la media de las tres lecturas. nivel de HbA1c se midió mediante un método de cromatografía líquida de alta resolución (HLC723-G9, Tosoh, Tokio, Japón; valores normales Japón Sociedad de Diabetes: 4.4 a 5.8%), con coeficientes intra e inter-ensayo de variación (CSV) de 1 %. La glucosa en plasma se ensayó mediante el método de glucosa-oxidasa (GA08II, AT, Yokohama, Japón) con intra - e inter-ensayo CsV del 0,8%. nivel plasmático de HMW-ADN se determinó utilizando un CLEIA (inmunoensayo enzimático quimioluminiscente; Rebio Fuji, Tokio, Japón). Concentración plasmática de VCAM-1 (valores normales 277-836 ng / ml) se determinó usando un ELISA (ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas; R Mitsubishi Chemical Medience Tokio, Japón.). hs-CRP nivel en plasma (valores normales ≤0.3 mg / dl) se midió utilizando el método de aglutinación de látex nefelometría (Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Marburg, Alemania). análisis estadístico El análisis estadístico de los datos se realizó con el paquete estadístico para Ciencias Sociales de software, versión 19.0 (SPSS, Chicago, IL, EE. UU.). Los datos se presentan como la media ± s. e. Para todos los análisis estadísticos, P0.05 fue considerado estadísticamente significativo. resultados Características de la muestra de estudio Cincuenta y seis pacientes fueron incluidos en el estudio y, de ellos 46 completaron el estudio. La razón de la retirada prematura se perdió a seguimiento. Las características de la población de pacientes al entrar en el estudio y los agentes antidiabéticos tomadas antes y durante el estudio se muestran en la Tabla 1. Los datos del paciente al inicio del estudio antes y después de los 6 meses del estudio (Tabla 2) Los datos del paciente al inicio del estudio y después de 6 meses de periodo de estudio Índice de masa corporal, índice de masa corporal; HbA1c, glucosilada A1c de hemoglobina; FPG, glucosa plasmática en ayunas; HMW-ADN, de alto peso molecular-adiponectina; PAI-1, inhibidor del activador del plasminógeno-1; VCAM-1, molécula de adhesión celular vascular-1; T-8-OHdG, urinario-8-hydroxydeoxyguanosine; PCR de alta sensibilidad, alta sensibilidad proteína C reactiva; OHA, agente hipoglucemiante oral. Los datos se expresan como medias ± S. D.. o n y%. * P0.05. Se observaron mejoras significativas de los valores de referencia de la PAS y la PAD después de 6 meses (PAS, * p = 0,002; ** DBP, p = 0,005, Tabla 2 y Figura 1). los valores de HbA1c y FPG no cambiaron desde la línea de base después del período de tratamiento de 6 meses (Tabla 2 y Figura 2). Por análisis de correlación se observó una correlación significativa entre la presión del pulso y la VOP (CC = 0,494, p = 0,004). Además, el análisis de regresión múltiple mostró que la presión del pulso fue independiente de la edad y el IMC (Tabla 3 y Figura 3). Mejoras significativas en los valores de referencia para HMW-ADN y PAI-1 se registraron en todos los pacientes después de 6 meses de tratamiento (* P0,05). Hs-CRP, VCAM-1 y los valores U-8-OHdG no disminuyeron respecto al valor basal después de 6 meses de tratamiento candesartán (Figura 4). la presión arterial sistólica (PAS) y la presión arterial diastólica (DPB) pre - y post-estudio (6 meses). * P + 0,002 para PAS y ** P = 0,005 para la PAD. HbA1c (a) y la glucosa plasmática en ayunas (b) pre - y post-estudio (6 meses). análisis de correlación individual de la presión del pulso (PP) y la velocidad de onda de pulso (VOP). Cambios desde el inicio de los parámetros inflamatorios después de 6 meses de tratamiento con candesartán (* P T-8-OHdG, urinario 8-hydroxydeoxyguanosine. Relación entre HMW-ADN y PAI-1 cambia y los cambios de la presión arterial Se realizó un análisis de correlación para establecer qué factores podrían predecir mejor los cambios en los valores de los pacientes de PAI-1 HMW-ADN y. Los cambios en la presión arterial no fueron predictores significativos de los cambios en los siguientes factores metabólicos en ninguno de los pacientes: ⊿ PAS vs ⊿ HMW-ADN CC = -0,034, p = 0,83 (Figura 5 a), ⊿ DBP en función ⊿ HMW ADN CC = 0,007, P = 0,963 (Figura 5 b), ⊿ SBP vs. ⊿ PAI-1 CC = 0,009, P = 0,953 (Figura 5 C), y ⊿ DBP vs. ⊿ PAI-1 CC = 0,023, P = 0.885 (Figura 5 d). El análisis de regresión multilineal de HMW-ADN y PAI-1 cambia y los cambios de la presión arterial. HMW-ADN, de alto peso molecular-adiponectina; PAI-1, inhibidor del activador del plasminógeno-1; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica. Relación entre HMW-ADN y PAI-1 cambia y la presión del pulso Los valores de PAI-1 HMW-ADN y mejoraron en los pacientes agrupados de acuerdo con la presión del pulso antes y estudio 0,05, Figura 6). Relación entre alto peso molecular-adiponectina (HMW-ADN) y los cambios de activador de plasminógeno inhibidor-1 (PAI) y la presión del pulso (PP). Discusión Aunque el candesartán fármaco antihipertensivo ha sido reportado para controlar la inflamación [17. 18], hay poca evidencia acerca de las diferencias en el efecto por candesarton entre cada parámetro inflamatoria y los factores que contribuyen a las diferencias. Por otra parte, está la cuestión de si existen efectos antiinflamatorios de candesartán en pacientes con arteriosclerosis avanzada, tales como aquellos con diabetes mellitus tipo 2 de larga duración acompañada de hipertensión. En este estudio, se analizaron los predictores que muestran qué pacientes recibirían el beneficio de la protección de órganos por candesartán. HMW-ADN y PAI-1 Aunque tanto los valores de PAI-1 HMW-ADN y habían mejorado significativamente al final del período de estudio, no hubo relación entre estos parámetros y la PAS y la PAD en el momento basal ni tampoco cambios en la PAS y la PAD tienen ningún tipo de relación entre los cambios en estos parámetros. Estos resultados podrían indicar que candesartan mejoró estos parámetros directamente y no a través de cambios en la presión arterial. HMW-ADN es secretada por el tejido adiposo y tiene un efecto protector contra la enfermedad cardiovascular [19]. Se informó de que los valores de HMW-ADN cambian no sólo en la etapa avanzada de la arteriosclerosis como con arteriosclerosis obliterante [20], sino que HMW-y es un factor pronóstico independiente [21]. PAI-1 es el inhibidor fisiológico principal de la fibrinólisis endógena que actúa a través de la inhibición del activador del plasminógeno tisular (tPA) y el tipo uroquinasa activador (uPA), a menudo conduce a la acumulación de fibrina en las membranas basales y los tejidos intersticiales. plasma elevada PAI-1 se ha demostrado en varios subgrupos como una característica importante de la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico [22]. se informó de los niveles plasmáticos de PAI-1 para predecir la ocurrencia de un primer infarto de miocardio agudo y reinfarto [23]. Recientemente, la prueba 2D BARI de sujetos con una duración media de la diabetes mellitus de 10,4 años con enfermedad coronaria estable informó que para los pacientes de edad avanzada que reduce el nivel de PAI-1 en la sangre podría ofrecer una estrategia atractiva para disminuir el riesgo cardiovascular [24]. Los resultados de nuestro estudio parecen apoyar estos resultados. A pesar de que la duración media de la diabetes mellitus en nuestro estudio fue de más de 15 años, HMW-ADN y PAI-1 Los valores se redujeron después que los pacientes recibieron 12 mg de candesartán D. O. durante 6 meses. Este resultado podría explicar en parte el efecto protector de la terapia candesartán contra la enfermedad cardiovascular en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2. Por otro lado, existen evidencias de que la presión del pulso es un parámetro de índice de la arteriosclerosis. La presión de pulso es un marcador de arteriosclerosis que se puede medir simplemente. Se correlaciona con IMT y la VOP, y un aumento en la presión del pulso se ha informado de que se asocia con el riesgo de aparición de la enfermedad de la arteria coronaria [25. 26]. Es un predictor de la mortalidad general en las personas de edad [27]. También se informó de que la presión del pulso puede ser un factor predictivo de un evento cardiovascular en personas con diabetes mellitus [28]. En sujetos sanos, la presión del pulso de más de 55 mmHg se asocia con el riesgo de un evento cardiovascular [29]. Otro estudio mostró que la presión del pulso de más de 70 mmHg presenta un riesgo en personas de edad avanzada [30]. Entre la población de estudio, en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de larga duración, una correlación entre la presión del pulso y la VOP se observó (CC = 0,494, p = 0,004). El análisis de regresión lineal múltiple sugerido que la presión del pulso tenía una relación a la VOP independiente de la edad y el IMC (Tabla 3). Por lo tanto, nos centramos la atención en la relación entre los cambios en los parámetros inflamatorios y los cambios en la presión del pulso. Antes del estudio, se dividió a los pacientes en 2 grupos, el grupo A con la presión de pulso elevada (66,0 ± 0,8 mmHg) y el grupo B con la presión del pulso baja (52,0 mmHg ± 0,8), y examinamos las tasas de mejora de la presión arterial, HMW ADN, y PAI-1. En la población total de pacientes, la presión del pulso promedio fue de 60,0 ± 1,4 mmHg. Curiosamente, se observó una mejora significativa en HMW-ADN y PAI-1 en el grupo con la presión del pulso ≧ 60 mmHg (Grupo A) en comparación con el grupo con la presión del pulso PAI-1: Media = el grupo A y el grupo B -10,1 -0,48 ng / ml; p = 0,012 valor. Estos resultados sugieren que los pacientes diabéticos con presión de pulso relativamente bajas indican menos arteriosclerosis avanzada pueden recibir los beneficios de mejora en los parámetros inflamatorios tales como HMW-ADN y PAI-1 mediante la adopción de candesartán. PCR-as, VCAM-1 y T-8-OHdG Hs-CRP, VCAM-1 y los valores U-8-OHdG no cambiaron durante este estudio. Además, no se encontró ninguna relación entre la presión arterial y los cambios de presión de pulso y PCR-as, VCAM-1 y T-8-OHdG. En este estudio, no se observó mejora en Hs-CRP debido a las siguientes razones. Se ha informado de que los niveles de hs-CRP se incrementan en pacientes con arteriosclerosis y otras enfermedades que causan la perturbación del flujo de sangre, y que Hs-CRP puede utilizarse como un predictor de eventos cardiovasculares. Por otra parte, también se ha informado de que Hs-CRP se incrementa en pacientes con obesidad y diabetes, y puede ser disminuido por ciertos medicamentos antidiabéticos. Los sujetos de este estudio tenían un largo historial de diabetes, y las drogas se utilizan en la mayoría de los sujetos. De hecho, los niveles de PCR-as probablemente por debajo del nivel de detección en casi la mitad de los sujetos antes del comienzo del estudio, y esto puede contribuir a la falta de mejora de PCR-as. La razón podría ser que VACM-1 refleja la disfunción endotelial vascular temprano, por lo que aumenta desde el inicio de la hipertensión o la diabetes mellitus [31]. Las historias de la diabetes y la hipertensión variaron entre la población estudiada. Además, la duración del estudio fue demasiado corto para reconocer los cambios en la U-8-OHdG, como se podría esperar a tomar más tiempo para U-8-OHdG de cambiar que los otros factores evaluados. Por otra parte, aunque los estudios clínicos anteriores han sugerido que la ARB tendría antioxidantes y anti-inflamatorias efectos, la mayor parte de los estudios se realizaron en sujetos que no estaban siendo tratados con fármacos antihipertensivos. En este estudio, los pacientes sometidos a tratamiento con fármacos antihipertensivos, tales como ARB, se incluyeron, y por lo tanto los resultados del estudio pueden verse afectados por el hecho de que los niveles de VCAM-1 y T-8-OHdG ya estaban dentro de un rango normal antes de comienzo del estudio. Alternativamente, candesartan podría ser menos eficaz en pacientes con arteriosclerosis avanzada con respecto a Hs-CRP, VACM-1 y T-8-OHdG. Esto puede ser por qué el estudio ACCRD BP No se encontró datos positivos para los pacientes diabéticos tipo 2 con hipertensión desde el punto de vista de los parámetros inflamatorios. Se ha informado de que ARB podría aumentar los niveles de adiponectina en un mayor grado en comparación con los bloqueadores de los canales de calcio y los bloqueadores beta. Por el contrario, también se ha informado de que ARB tendría mayores efectos en VACM-1, U-8-OHdG, y PAI-1, mientras que los órganos que protegen, en comparación con los bloqueadores de canales de calcio en los estudios preclínicos de diabetes. Sin embargo, no hubo diferencia en la utilidad se ha demostrado entre los fármacos en los estudios clínicos, especialmente para los pacientes con diabetes. Este estudio tiene limitaciones como único grupo de estudio pre-post, pequeña población, el desequilibrio entre hombres y mujeres. Los resultados de los ensayos clínicos más amplios que evalúen los efectos protectores cardiovasculares que incluyen otros ARA II se esperan. Conclusión Candesartán mejora de plasma valores de PAI-1 HMW-ADN y pero no los de plasma de PCR-as, VACM-1 y T-8-OHdG en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 de larga duración con independencia de los cambios de presión arterial. Los pacientes cuya presión de pulso es menor de 60 mmHg pueden recibir los beneficios de la mejora de los parámetros inflamatorios tales como HMW-ADN y PAI-1 mediante la administración de candesartán. notas Masaya Sakamoto, Hirofumi Suzuki ha contribuido igualmente a esta labor. Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen intereses en competencia. Contribuciones de los autores MS y HS conceptualizan la hipótesis de investigación y análisis, investigaron los datos, llevado a cabo los análisis estadísticos y escribió el manuscrito. TH, HI, NS y YK revisados ​​y editado el manuscrito. KT y KU asistidos en la conceptualización de la pregunta de investigación y revisado y editado el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final. Las afiliaciones de los autores División de Diabetes, Endocrinología y Metabolismo, Departamento de Medicina Interna, Escuela de Medicina de la Universidad de Jikei División de Cardiología del Departamento de Medicina Interna, Escuela de Medicina de la Universidad de Jikei, Escuela de Medicina de la Universidad de Jikei referencias Modan M, Halkin H, S Almog, Lusky A, Eshkol A, Shefi M, Shitrit A, Fuchs Z: La hiperinsulinemia. Un vínculo entre la obesidad y la hipertensión intolerancia a la glucosa. J Clin Invest. 1985, 75: 809-817. 10.1172 / JCI111776. PubMed Central Ver artículo en PubMed Chen G, McAlister FA, Walker RL, Hemmelgarn BR, NR Campbell: los resultados cardiovasculares en los participantes de Framingham con diabetes: la importancia de la presión arterial. Hipertensión. 2011, 57: 891-897. 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.110.162446. 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